细胞回收背后的通用途径 或为我们揭示对抗衰老的新线索

荧光显微图像 - 绿色的内质网网络，包裹着红色的受损溶酶体（来自：Jay Xiaojun Tan）

研究一作、来自匹兹堡大学医学院细胞生物学系的谭小军（音译）表示：

溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，尤其是阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

我们的新研究已确定一系列步骤，并且认为它是溶酶体修复的普遍机制。

此外为了向匹兹堡大学致敬，我们最终决定将其命名为‘PITT’途径。

研究配图 1 - 识别 PI4K2A 介导的 PtdIns4P 信号在快速溶酶体修复中的作用

溶酶体功能的关键，在于一种膜 —— 其重要目的是容纳它们用来吞噬分子废物的强大消化酶。

通过将这些酶隔离开，细胞膜可让细胞的其余部分保持健康和完整。

该膜可以迅速渗漏，但健康细胞能够迅速堵塞缝隙、并使溶酶体恢复全部功能。

而在这项新研究中，该校团队试图通过观察实验室培养细胞中受损的溶酶体，来了解支持这一修复过程的过程。

研究配图 2 - PtdIns4P 驱动 ORP 栓系的 ER-溶酶体接触，以实现快速膜修复。

科学家们看到有蛋白质会落在受伤的细胞器上，且其中一个尤其引人注目 —— 它就是能够迅速到达、并产生大量被称作 PtdIns4P 信号分子的 PI4K2A 酶。

Tan 表示 —— PtdIns4P 就像一面红旗，它会告知这里存在问题，然后警报系统就会招募另一组被称作 ORP 的蛋白质。

ORP 能够像系绳一样工作，其一端连接到溶酶体 PtdIns4P、另一端则连接到称为内质网的细胞结构。

这种结构在蛋白质和脂质的合成中发挥了作用，后续研究发现它会产生胆固醇（cholesterol）、以及一种被称作磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的脂质。

研究配图 3 - 通过 ER 到溶酶体的磷脂酰丝氨酸，转移介导快速溶酶体修复。

由于能够修补膜上的孔洞，上述产物也被认为是整个溶酶体修复过程的关键。此外研究人员发现，磷脂酰丝氨酸可以激活另一种称作 ATG2 的蛋白质。

该蛋白质有助于在修复过程的最后一步，将脂质转运至溶酶体。

后续实验中，研究人员尝试剔除编码 PI4K2A 酶的基因，结果发现与阿尔茨海默病相关的 tau 原纤维会自由生长。

科学家们认为，在年轻和健康人群中，溶酶体可通过这一途径加以快速修复，但衰老和疾病会损害其功能 —— 导致渗漏的溶酶体积累、进而加速衰老和某些疾病的发作。

研究配图 4 - 激活脂质转运，介导直接、快速的溶酶体修复。

下一步，科学家们打算探索如何利用 PITT 途径，来保护实验小鼠免受阿尔兹海默病的影响。研究资深作者 Toren Finkel 解释称：

这套机制的美妙之处，在于已知的 PITT 通路的所有成分都存在，但不清楚它们谁在这个序列中相互作用、或发挥溶酶体的修复功能。

相信这些发现，可对正常衰老和年龄相关的疾病产生深远的影响。

有关这项研究的详情，已经发表在 2022 年 9 月 7 日出版的《自然》（Nature）杂志上。

原标题为《磷酸肌醇信号通路介导快速溶酶体修复》（A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair）。