研究人员发现改变2型糖尿病应对思路的全新治疗目标

?-细胞质量不足是所有主要类型糖尿病的根本原因。当体内的血糖水平上升时，如对高脂肪饮食的反应，β细胞通过创造和释放更多的胰岛素来应对，以控制血糖水平。然而，高血糖或持续的高血糖可能会阻碍β细胞产生和分泌胰岛素的能力。这导致了葡萄糖水平上升和β细胞活性下降的恶性循环，最终以β细胞的死亡告终，这种现象被称为葡萄糖中毒。因此，β细胞的保护和再生是糖尿病的治疗目标。

西奈山的研究人员发现了一种涉及碳水化合物反应元素结合蛋白（ChREBP）的分子机制，它似乎参与了β细胞的保存和再生。研究人员发现，这种蛋白的超活性异构体，即ChREBPβ，是身体在应对高脂肪饮食或大量葡萄糖暴露引起的胰岛素需求增加时创造更多β细胞所必需的。ChREBPβ的过度生产导致了β细胞中的葡萄糖毒性和最终的β细胞死亡，这可能是长期的、增加的葡萄糖代谢的结果。

研究小组发现，通过增加该蛋白的另一种形式ChREBP?的表达，或通过激活小鼠和人类β细胞中的核因子-红细胞因子2（Nrf2）--一种保护细胞免受氧化损伤的蛋白，有可能抵消ChREBPβ的影响和他们观察到的β细胞死亡，从而保存β细胞的质量。

"传统上，ChREBP被认为是葡萄糖毒性的媒介，但我们注意到一种形式，即ChREBPa，似乎可以保护β细胞，"伊坎西奈山医学教授（内分泌学、糖尿病和骨病）Donald Scott博士说，他也是DOMI和Mindich儿童健康与发展研究所的成员。"通过使用我们开发的工具，使我们能够独立地检验这些异构体，我们发现ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏中发挥着关键作用。因此，我们认为它是高血糖和葡萄糖毒性的一个标志"。

"此外，我们发现，如果去除ChREBPβ或用药理学方法抵消它，你可以减轻葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞。这一令人兴奋的发现为开发针对这一分子机制的治疗药物创造了机会，有效地阻断ChREBPβ的产生，从而保护β细胞质量。这不仅可以解决多年来推动糖尿病研究的挑战，而且可以防止2型糖尿病患者因β细胞质量的丧失而变成胰岛素依赖，这将对疗效和生活质量产生重大影响"。

基于这些发现，研究小组还有兴趣探索ChREBPβ过度生产对1型糖尿病患者的影响，1型糖尿病与2型糖尿病的不同之处在于，胰腺不产生任何胰岛素。该团队还对筛选出更多有可能阻断ChREBPβ产生的分子机制感兴趣，从而防止葡萄糖毒性和β细胞的后续死亡。此外，还计划调查本研究中观察到的恶性循环是否发生在ChREBPβ表达的其他组织中，如肾脏、肝脏和脂肪，或身体脂肪，从而可能导致糖尿病并发症。

"这项研究是通过汇集DOMI在RNA测序、三维成像和生物信息学等领域的全部专业知识而实现的。我们的发现为保护现有的β细胞质量和开发新的治疗方法提供了基础，这些方法有可能成功地防止成千上万的2型糖尿病患者发展为胰岛素依赖，"该研究的主要作者、伊坎西奈山医学助理教授Liora S. Katz博士说。