独特高通量方法改进新蛋白结构设计

根据发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究，美国西北大学医学研究人员使用独特的高通量方法，解决了具有挑战性的蛋白质设计难题。这种方法可促进新疗法和生物技术工具的开发。

研究的资深作者、西北大学药理学助理教授加布里尔·罗克林博士称，设计ɑββɑ蛋白质的经验教训对于任何计算蛋白质设计工作都很重要，包括设计新的治疗方法。

蛋白质折叠是一种重要的细胞过程，使蛋白质能够正常运作并避免导致疾病。在实验室中计算设计新蛋白质结构的一个主要挑战是，大多数设计的蛋白质在测试时都无法折叠成其设计的结构。

在之前的工作中，罗克林团队发现ɑββɑ折叠尽管结构简单，但设计起来异常具有挑战性，最好的设计只有2%的成功率。为了解决这个问题，研究团队测试了数千种新的ɑββɑ设计，并使用机器学习来检查稳定和不稳定设计的属性。

罗克林表示，ɑββɑ蛋白质有一个非常简单的折叠，看起来像字母“M”。这种结构比大多数天然存在的蛋白质简单得多，这使其成为理解和改进蛋白质设计的良好试验物。

在新研究中，研究人员设计了超过10000种新的ɑββɑ蛋白，并通过专门的高通量实验发现其中超过1/3折叠成稳定的结构。研究人员还能够确定稳定ɑββɑ蛋白质的生物物理特性，比较不同的蛋白质设计方法。

罗克林称：“通过更改我们的设计协议，我们将设计成功率从2%提高到30%以上。这阐明了设计ɑββɑ蛋白质的更好方法，也帮助我们了解是什么使它们更稳定或更不稳定。”

目前的方法适用于任何计算蛋白质设计工作。此外，ɑββɑ蛋白也有可能通过修饰其表面而发展成治疗药物，以便它们可与治疗靶点结合。

研究人员表示，通过将“M”的两端连接在一起形成一个环，这些蛋白质可变得更加稳定，这可能是设计新疗法的一个令人兴奋的策略。

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