日本科学家扩大针对新冠肺炎COVID-19的药物库

东京医科齿科大学 (TMDU) 的研究人员通过修改先前对SARS-CoV病毒具有活性的“命中”化合物，开发出具有治疗新冠肺炎药物潜力的新型化合物。相关研究成果发表在iScience杂志上。

由 SARS-CoV-2 病毒引起的持续不断的新冠大流行已经摧毁了整个世界。虽然疫苗接种计划正在推进，但针对新冠药物治疗对于那些被感染的人来说仍然非常重要。现在，东京医科齿科大学 (TMDU)、国家全球健康与医学中心 (NCGM)、东北大学、NCI/NIH 和熊本大学的一个团队已经设计并合成了可能成为针对SARS-CoV-2的新型药物的化合物。

SARS-CoV-2 病毒包含一种称为“主要蛋白酶”或 M?^{pro 的}酶，作为病毒活动和复制的一部分，它会切割 SARS-CoV-2 基因组中编码的其他蛋白质。M?^pro是治疗 COVID-19 药物的一个重要且有吸引力的靶点，因为它对病毒复制至关重要，而且与任何人类分子都截然不同，因此针对 M?^{pro 的}药物可能几乎没有副作用，而且非常有效。获 取 更多硬科技?前沿访问：https://byteclicks.com

在测试一组已知对 SARS-CoV（导致 2002 年 SARS 爆发的病毒）具有抑制活性的化合物时，该团队确定了一种名为 5h/YH-53 的化合物，该化合物显示出一些抑制 SARS-CoV-2 M pro 的活性^，但效率低下且不稳定。因此，他们以 5h 为起点，开发了其他具有更高效率和稳定性的化合物。研究人员的策略包括将氟原子引入负责抑制Mpro的分子部分，以提高其结合亲和力，以及在5小时内用不同结构替换容易被肝脏分解的键，以提高生物稳定性。

在该团队开发的化合物中，化合物3显示出高效力，能够在体外阻断SARS-CoV-2感染，而没有任何病毒突破。化合物4是化合物3的衍生物，其中容易断裂的酰胺键被稳定的硫代酰胺键取代，也显示出显著的抗SARS-CoV-2活性。尽管化合物 4 的 M?^pro抑制活性低于化合物 3，但稳定性的提高意味着化合物 4 的整体活性与化合物 3 相当。

当他们在多种 SARS-CoV-2 毒株上测试这些新型化合物时，发现化合物 3 对该病毒的突变毒株和武汉原始毒株一样有效。此外，化合物 3 或 4 均未显示对培养细胞有任何毒性。这些数据表明，这些化合物显示出作为新冠药物治疗的巨大潜力。

药物选择库对于治疗疾病很重要，因此开发针对新型 SARS-CoV-2 病毒的有效药物非常重要。这项工作将两种化合物确定为潜在药物，并且这些化合物的进一步开发仍在继续。它还证明了在药物开发中可以将容易分解的酰胺键替换为硫代酰胺键以增加所得化合物稳定性的原理。总而言之，这是更广泛的药物开发领域以及治疗 新冠药物的重要进步。

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