中国科研团队研发克服奥拉帕尼耐药的新一代PARP抑制剂噻奥哌瑞

奥拉帕尼是首个获批上市的PARP抑制剂，已成功用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌的治疗。然而，肿瘤患者不可避免地对其产生耐药性，迄今尚无能够克服奥拉帕尼耐药的新药进入临床试验。

最近，上海交通大学药学院张翱课题组、中国科学院上海药物研究所缪泽鸿课题组、中国科学院上海营养与健康研究所郎靖瑜课题组通力合作，通过PARP1酶活性抑制和PARP1-DNA结合能力变化的联合筛选模式，成功获得具有克服奥拉帕尼耐药潜力的新一代强效PARP抑制剂赛奥哌瑞（thioparib）（图1）。相关成果以“Thioparib inhibits homologous recombination repair, activates the type I IFN response, and overcomes olaparib resistance”为题近日发表在国际知名学术期刊EMBO Molecular Medicine上。

图1 赛奥哌瑞的结构和作用机制原理示意图

赛奥哌瑞体外抑制PARP1酶活性的IC50为0.4 nM、促进PARP1-DNA结合的EC50为25 nM，分别强于奥拉帕尼2.5倍和24倍。赛奥哌瑞同时抑制PARP2、PARP7等PARP家族成员。除诱导经典的PARP1依赖的DNA损伤蓄积、细胞周期阻滞与细胞凋亡外，赛奥哌瑞还以PARP1部分依赖的途径抑制同源重组修复（Homologous recombination, HR）功能和抑制PARP7-TBK1/IRF3通路从而激活I型干扰素信号通路，产生抗耐药和抗肿瘤免疫作用。

赛奥哌瑞显示突出的体内抗耐药作用。赛奥哌瑞强效抑制BRCA1缺陷乳腺癌MDA-MB-436（T/C：0.12；图2a）、对奥拉帕尼原发耐药的BRCA2缺陷胰腺癌Capan-1（T/C：0.03; 图2b）移植瘤的生长。更为重要的是，赛奥哌瑞在53BP1缺失的耐药乳腺癌、奥拉帕尼获得性耐药的移植瘤模型中，同样显示显著的生长抑制作用（T/C：0.02；图2c和T/C：0.0；图2d）。在免疫完善的MC38小鼠皮下移植瘤模型中，赛奥哌瑞通过抑制PARP7、增加CD8+ T细胞的浸润，产生抗肿瘤免疫作用（图3）。

图2 赛奥哌瑞在免疫缺陷小鼠体内抗肿瘤（a）、抗耐药（b-c）作用

图3 赛奥哌瑞在免疫功能完善小鼠抑制PARP7、激活抗肿瘤免疫作用

新一代PARP抑制剂噻奥哌瑞抑制PARP1、PARP7活性，诱导DNA损伤蓄积、干扰同源重组修复功能、激活抗肿瘤免疫，产生强大的抗耐药作用，为奥拉帕尼耐药肿瘤的治疗探索提供了重要的支持。

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