精确绘制药物与基因组结合位置 新DNA测序法打开基因组“黑匣子”

科技日报2月6日电，许多救命药物直接与DNA相互作用以治疗癌症等疾病，但科学家们一直很难理解它们如何以及为何起作用。近日，英国剑桥大学的研究人员在《自然·生物技术》杂志上发表的一篇论文中提出了一种新的DNA测序法，可检测小分子药物与基因组特定位置之间的相互作用。

“了解药物在体内的作用方式对于创造更好、更有效的治疗方法至关重要。”剑桥大学优素福·哈米德化学系余祖涛（音译）博士说，“但当一种治疗药物进入具有30亿个碱基的癌细胞基因组时，就像进入了一个黑匣子。”

这种方法名为Chem-map，利用它，研究人员通过一种名为小分子定向转座酶Tn5标记的策略，以前所未有的精度进行小分子—基因组相互作用的原位测绘。也就是说，研究人员能够检测小分子药物与DNA基因组上的目标相互作用的位置，从而打开了这个基因组的“黑匣子”。

每年，数以百万计的癌症患者接受基因组靶向药物（例如阿霉素）的治疗。这项研究中，研究人员使用Chem-map来确定广泛使用的抗癌药物阿霉素在人类白血病细胞中的直接结合部位。

该技术表明，在暴露于组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂西达本胺的细胞上使用阿霉素的联合治疗，可能具有潜在的临床优势。

这项技术还被用来绘制DNA?G-四链体上某些分子的结合位置，即G4s。G4s是四链二级结构，与基因调控有关，可能成为未来抗癌治疗的靶点。

研究人员表示，Chem-map可以精确地绘制出药物与基因组结合的位置，能为一些药物疗法如何与人类基因组相互作用提供大量新见解，并使开发更有效和更安全的治疗药物变得容易。

我们只知道一些药物会与DNA相互作用，起到“力挽狂澜”的作用，成为“救命药”“抗癌药”，但并不知道它们起作用的具体方式。此次，研究人员提出了新的DNA测序法，采用了一种标记策略，可以高精度进行原位测绘，探究药物与基因组之间的相互作用方式，比如确定常用抗癌药物与人类白血病细胞的直接结合部位，让我们“知其所以然”。新方法为回答“药物是如何起作用的”这一问题提供了一种高效的解决路径，并能帮助科研人员在未来开发更好的药物。

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