一种开创性糖尿病药物：为预防自身免疫性疾病带来希望
2016年，当米凯拉·奥尔斯14岁时，她最小的弟弟米娅因肾脏衰竭和肺部积液而住进了重症监护病房。酮症酸中毒是1型糖尿病(T1D)的并发症，通常是身体无法产生足够的糖调节激素胰岛素的第一个迹象。血糖水平飙升，有毒废物也会飙升，使器官功能陷入混乱。
全世界大约有900万人必须应对T1D的日常折磨，小心控制自己的血糖和胰岛素水平，米娅就是其中之一。这一恐慌促使奥尔斯滕一家对米凯拉进行了糖尿病的检测，而糖尿病通常出现在疾病症状之前。家族中没有T1D病史，但受影响的兄弟姐妹的风险大大增加。
医生寻找的五种T1D标记物中有四种呈阳性，每一种都是一种“自身抗体”，告诉免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的细胞。米凯拉也有异常的糖代谢——疾病的过程已经开始了。据临床医生估计，她顺利读完中学而不患上糖尿病的几率约为三分之一。
然而，米凯拉，现年21岁，在雷克斯堡的爱达荷州杨百格姆大学学习运动生理学，继续无糖尿病生活——可能要感谢一种叫做teplizumab的药物。
Teplizumab是一种抗体疗法。它能阻断免疫系统的“攻击犬”T细胞，阻止它们破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。米卡拉在2016年7月接受了为期两周的治疗，这是一项临床试验的一部分，目的是测试这种疗法是否有助于控制T1D。
这项76人的研究从2011年持续到2018年，发现接受治疗的人平均约5年后出现糖尿病症状。这比那些接受安慰剂的人的平均延迟时间长了三年。
到目前为止，米凯拉已经有6.5年没有糖尿病了;参与研究的其他人已经10年或更长时间不需要开始胰岛素治疗，这是目前控制疾病的唯一有效方法。去年11月，美国药品监管部门批准将teplizumab用于符合特定风险标准的8岁及以上人群。
这是该领域向前迈出的一大步，这是第一个治疗1型糖尿病的治疗方法。
这也是第一种被证明可以延缓自身免疫性疾病发作的药物。它的发展为发现药物以阻止或预防其他疾病(包括类风湿关节炎和多发性硬化症)提供了路线图。
但是，确定哪些人可能受益于这种疗法仍然是一个挑战:最佳的筛查策略尚未建立起来，疾病的症状前症状也没有针对每种疾病得到很好的定义。此外，由于teplizumab只能暂时缓解T1D，研究人员需要找到更好的方法。
因此，佛罗里达迈阿密大学(University of Miami)内分泌学家Jay Skyler表示，即使该领域“庆祝我们获得了teplizumab的批准，但这并不意味着我们就结束了。这意味着我们才刚刚开始。”
从治疗到预防
Teplizumab起源于新泽西州一家名为Ortho Pharmaceutical的制药公司。在那里，科学家们产生了这种抗体的早期版本，被称为OKT3。这种分子最初来源于小鼠，能够与T细胞表面结合，限制它们杀死细胞的潜力。1986年，它被批准用于预防肾移植后的器官排斥反应，这使它成为第一个被允许用于人体的治疗性抗体。
但OKT3是有问题的:在高剂量下，它会引发一种危及生命的并发症，称为细胞因子释放综合征。由于它起源于小鼠，人体免疫系统会对它产生反应，随着时间的推移，药物的效力会逐渐减弱。公司外部的研究人员对配方进行了调整，以避免这些问题，teplizumab诞生了。
该疗法最初于1999年进入临床试验，用于治疗新诊断为T1D的患者。目前在康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学医学院工作的免疫学家Kevan Herold领导的一项小型研究发现，一个疗程的治疗可以帮助人们维持甚至提高胰岛素活性多年。
但一项规模更大的后续试验以失败告终。Teplizumab在减少胰岛素使用和控制血糖水平方面并不比安慰剂好。另一种类似的药物奥特利西单抗的疗效同样糟糕。两种疗法都被放弃了。
这是糖尿病领域的失望。但Herold并不打算放弃。
Herold和他的同事们进一步的分析表明，这种药物磨损了胰岛靶向T细胞，并使它们进入部分衰竭的状态，这有助于保护胰腺免受进一步攻击。更重要的是，许多人似乎从这种疗法中受益，尤其是那些年轻人或病情较轻的人。
Herold认为，如果这种药物在这些患者身上效果最好，那么在症状出现之前服用可能会非常有效。因此，在2011年，Herold率先启动了Teplizumab预防研究，通过该研究，Mikayla和其他高危人群接受了治疗。
这些试验结果支持了美国食品和药物管理局去年批准teplizumab用于2期疾病患者的决定——这些人尚未被诊断为T1D，但有两种或两种以上抗胰岛细胞的自身抗体，并且有糖代谢改变的迹象。
暂时的缓刑
自从在临床试验中服用teplizumab以来，来自纽约罗切斯特的16岁女孩Claire Wirt已经无T1D生活了7年，而且还在继续。她说:“这让你有了很多童年经历，而不必每天24小时应对糖尿病。”从生物学上讲，这种延迟可以减轻高血糖水平对血管、神经和其他器官系统造成的压力，这些压力会随着时间的推移而增加。
但缓刑并不便宜。这种一次性治疗的费用约为19.4万美元，这还不包括为寻找可能从治疗中受益的人而进行输液或筛查的费用。
分析人士预测，作为一种预防性疗法，teplizumab的全球年销售额可能超过2.5亿美元，如果该药物被批准用于3期疾病患者，年销售额可能还会增加15亿美元左右。为此，该公司正在进行一项300人的试验，以测试该药物对新诊断为T1D的儿童和青少年的疗效。
在制药行业，所有人都在关注美国的销售情况。如果Provention Bio和它的营销伙伴法国制药巨头赛诺菲(Sanofi)能够盈利，那么更多的公司就可以开始探索预防性疗法。但开展自身免疫试验仍然是有风险的、耗时的和昂贵的，T1D科学家Jessica Dunne说，她曾在新泽西州拉利坦的JDRF和Janssen领导筛查和预防研究。
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