专家谈首个中国产新冠口服药：如仅“改善临床症状”算不上特效药
原标题：专家谈首个国产新冠口服药：如仅“改善临床症状”算不上特效药
7月25日，河南真实生物科技有限公司（以下简称“真实生物”）阿兹夫定片（Azvudine，简称FNC）增加治疗新冠病毒性肺炎适应症注册申请附条件获批上市，成为国内首款获批上市的国产新冠口服药。当日，复星医药火速发布公告称，与真实生物签订《战略合作协议》，推进双方联合开发。
此前的7月15日，真实生物在其公众号宣布，阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期，近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。
文中介绍，临床试验结果显示：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除时间为5天左右；在安全性方面，总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。
但截至目前，阿兹夫定治疗新冠病毒的三项注册研究最终临床结果尚未公布。业内专家指出，老药新用的好处在于可以降低药物管理的风险，国产制药的价格相对而言也低一些。不过，由于阿兹夫定新冠三期临床试验的主要终点是“改善临床症状”，而非降低“全因死亡率”，因此算不上特效药。
首个获批上市国产新冠口服药
据国家药品管理监督局网站消息，7月25日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。
文中介绍，该产品是我国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。
真实生物公众号介绍，该公司成立于2012年，注册地位于河南平顶山，聚焦抗病毒、抗肿瘤、心脑血管等创新药物的研发。该公司CEO兼CSO杜锦发“对创新药的设计和开发30余年，曾发明并领导开发丙肝治愈药‘索非布韦’”。
阿兹夫定（FNC）是全球首个艾滋病毒逆转录酶与辅助蛋白Vif双靶点抑制剂药物，也是国内首个拥有自主知识产权的抗艾滋病毒口服药物。2022年1月19日，真实生物已取得了药品生产许可；4月，该公司旗下产品阿兹夫定片完成药品备案。
光明日报2021年11月18日刊文介绍，针对新冠肺炎，阿兹夫定在细胞水平和动物水平具有良好的抗新冠病毒活性，正在中国、巴西、俄罗斯开展Ⅲ期临床试验。
真实生物公众号截图
2022年7月15日，真实生物在其公众号宣布，阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期，近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。
文中介绍，关键Ⅲ期注册临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计。临床试验结果显示：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除时间为5天左右；在安全性方面，总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。
文中称，阿兹夫定药物发明人、现郑州大学副书记、副校长常俊标教授表示：“阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，其药物靶向性强。”中国医学科学院药物研究院蒋建东院士表示：“阿兹夫定有明显的抗新冠病毒作用，对临床轻重症患者均有效，阿兹夫定通过一个标本兼治的分子机理治疗新冠，这是它与众不同的生物学特点。”
不久前，常俊标接受河南广播电视台采访时说，“针对不同的新冠肺炎病毒变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等），阿兹夫定具有用量非常小、治疗效果好、病毒下降速度非常快的特点。”
就在国家药监局发文后的7月25日晚，复星医药公告称，公司与真实生物达成战略合作，双方将联合开发并由控股子公司复星医药产业独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域。
早在2020年2月就针对新冠开展临床试验
常俊标此前接受媒体采访时表示，阿兹夫定的研发始于2004年，“从目前的研究进展来看，阿兹夫定的舞台不只是艾滋病领域，还包括新冠病毒、手足口病毒的治疗，这也是我们未来努力的方向。”
常俊标指出，阿兹夫定有三大特点：一是与现在市场上的药物（如3TC）不产生交叉耐药，可解决耐药性问题；二是作为双靶向药物，可以阻断逆转录酶并可抑制艾滋病毒的Vif辅助蛋白；三是该药物的靶向性强且长效。
《阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎(COVID-19)的随机、开放、对照临床试验》。中国临床试验中心官网 截图澎湃新闻在中国临床试验中心官网上查询到，河南的光山县人民医院曾作为委托单位开展一项《阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎(COVID-19)的随机、开放、对照临床试验》，注册时间为2020年2月15日。该研究实施时间2个月，18岁及以上的对照入组人数共计20人，其中实验组10人口服给予阿兹夫定片剂（每日一次，每次5片）。
2020年8月和10月，这项对照试验论文发表于综合性期刊《Advanced science》上。同月，常俊标作为论文作者之一，在期刊杂志《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇题为《Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（Azvudine (FNC)：一种颇有前景的 COVID-19 临床治疗候选药物）》的研究论文，再一次提到该试验结果——
文中称，初步临床试验结果显示，阿兹夫定可以缩短核酸转阴（NANC）的时间。在实验组10例患者中，4天以内的核酸转阴率达到100%，而常规治疗组28天内的转阴率为73%。试验也显示阿兹夫定的耐受性良好，没有药物关联引起的不良事件。
该论文总结称，阿兹夫定的三磷酸可以嵌入新冠病毒的RNA合成过程中并抑制相关的聚合酶，最终终止RNA链的合成和病毒复制。总体而言，这是一种安全有效的核苷类候选药物，用于治疗轻度和常见的COVID-19，也显示出治疗重症 COVID-19的前景。数据还表明，重新利用现有的广谱抗病毒药物是一种可行且有前景的新冠治疗策略。
澎湃新闻在全球生命科学和生物医学领域权威搜索引擎PubMed上搜索发现，与“Azvudine”相关的搜索结果共19条，最早为2009年发布的一篇化学合成相关论文。其中，包括前述3篇论文在内，与SARS-COV-2（新冠病毒）相关的研究论文有5条，常俊标均为作者之一。
澎湃新闻注意到，2021年12月在线发表的一项研究通过对2组共8只感染新冠病毒的普通猕猴展开对照试验后发现，实验组4只猴子肺中的病毒载量更低。其中一项随机单臂试验还发现，31名阳性患者口服药物后，病毒核糖核酸在 3.29±2.22天内100% 转阴（范围：1-9 天），100%的出院率则为9.00 ± 4.93天（范围：2-25天），其中5人出现轻微短暂的头晕、恶心等副作用。
该研究认为，动物口服阿兹夫定可以很大程度上将药物“以活性形式”集中在胸腺中，有效抑制新冠病毒在体内的复制，保持并促进胸腺免疫功能，并快速治愈新冠患者（正在申请专利）。该论文作者还包括蒋建东院士、真实生物杜锦发等人。
2022年2月，常俊标单独署名发表于美国化学会旗下刊物《Accounts of Chemical Research（化学研究评述）》的论文介绍了4'-修饰核苷在抗病毒疗法中的治疗前景，并称阿兹夫定已在不同国家开展COVID-19 患者3期临床试验（临床试验编号：NCT04668235 和 NCT04425772），治愈了几乎所有患者的COVID-19疾病，并显示出比瑞德西韦更好的治疗效果。
专家：如仅仅“改善临床症状”算不上特效药
真实生物Ⅲ期临床试验包括800多例入组患者，涵盖了新冠肺炎病例的轻症、中症及重症，以病毒载量和临床获益作为评价指标。但截至目前，阿兹夫定治疗新冠病毒的三项注册研究最终临床结果尚未公布。
病毒学家常荣山向澎湃新闻表示，临床上广泛使用的核苷类抗病毒药物可能具有治疗新冠的潜力。阿兹夫定是一款2004年研发的抗艾滋病药物，老药新用的好处在于可以降低药物管理的风险，国产制药价格相对而言也低一些。
但他指出，在前述阿兹夫定相关论文中，试验样本过少，无法保证临床试验质量和结果，会存在误差。同时，该药物新冠Ⅲ期临床试验的主要终点是“改善临床症状”，而不是降低“全因死亡率”。就是说，这不是治疗新冠、杀死病毒的特效药，算不上是广谱抗病毒药物。因此，就目前新冠病毒变异株的发展趋势和人体免疫系统的特点来看，缺乏明确的临床意义，“这是最大的问题，因为无论如何，药物治疗的主要需求始终是降低重症，减少死亡率。”
今年2月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（下称“指导原则”）指出，在轻型、普通型新冠肺炎治疗研究中，首先推荐在适当时间点（例如，至少 28 天）发展为重型、危重型的发生率或全因死亡率作为主要疗效终点，也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间。
免疫学学者周叶斌向澎湃新闻表示，HIV和新冠病毒的差异很大，HIV的药物都是针对HIV去优化筛选的，和HIV上的靶点结合能力好，广谱性不是强项，往往应对新冠就没那么突出，“像瑞德西韦目前对新冠病毒的抑制程度还是差了一些，毕竟不是专门针对冠状病毒研发的药物。”
同时，HIV药物需要长期服用，而新冠药物则是短期，数据上也会差异。但目前阿兹夫定公布的新冠临床试验信息非常少，特别是缺少一些必要的数据，因此无法具体判断，但从过往的数据来看，“不算一个安全性数据积累很久的药物。”他说。
周叶斌还提到，根据阿兹夫定在2021年7月的一项药品监管机构的技术评审报告及该药物说明书，还要考虑该药物在动物实验中出现遗传毒性和生殖毒性的问题，可能会存在潜在的严重安全问题，需要密切关注。他举例，新冠药物“Molnupiravir（莫努匹拉韦）”在FDA上市审核时，其遗传毒性成为重点讨论话题，并在后续被严格限制使用，特别是孕妇与未成年人直接排除在外。
阿兹夫定药物说明书截图在今年2月举行的中国药学事业发展大会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院蒋建东院士同样提到Molnupiravir的生殖毒性和致畸问题。
不过，常荣山则认为，阿兹夫定的目前的指导使用剂量很低，对于绝大多数的正常人群仍是安全用量范围，无需过分担心。
针对前述问题，澎湃新闻多次致电真实生物方面，但截至发稿时仍未获得回应。
新冠新药研发需面对耐药性变异问题
截至今年6月底，全球有2款小分子新冠口服药被批准上市，均是老药新用。一个是默沙东的Molnupiravir，另一个是辉瑞制药的Paxlovid——该药物由活性抗病毒药物Nirmatrelvir和可减缓Nirmatrelvir在体内分解的化合物 Ritonavir 组成，并在今年2月得到中国国家药监局附条件批准。
7月21日，日本病毒学团队在《新英格兰医学杂志》发表了一篇名为《抗体和抗病毒药物对奥密克戎突变株BA.2.12.1、BA.4和BA.5的功效》的研究论文，称小分子抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）、莫努匹拉韦（Molnupirvir）和奈玛特韦（Nirmatrelvir）可以有效抑制BA.2.12.1、BA.4和BA.5的活性。
研究同时表示，虽然几种单克隆抗体并不能有效中和病毒或功效较低，但在实验中，组合使用该类药物可以对病毒起到抑制作用。
蒋建东院士在前述中国药学事业发展大会上还指出，目前全球共有约100种抗病毒药物，我们需要面对的科学问题有两点：病毒的突发和耐药。
然而，今年6月22日《Science》杂志刊文指出，近期种种逃逸性极强的新冠病毒变异株的出现以及一系列最新研究表明，诸如Paxlovid这样口服药物使用量的增长，对病毒施加了选择性压力——新冠病毒已经开始朝着产生耐药性的方向变异，并找到多种逃避新冠药物的方法。
如文中援引比利时鲁汶大学病毒学家Dirk Jochmans团队的研究结果，在使用12轮Nirmatrelvir治疗后，新冠病毒累积了三个突变，并对Nirmatrelvir的敏感性降低了20倍（reduce 20-fold），提示潜在的耐药突变。
加州大学河滨分校的生物信息学专家Adam Godzik在研究工作中发现，一些突变已经存在于感染冠状病毒的人身，具有一定的灵活性，可以帮助病毒绕过药物。
而罗格斯大学的药物化学家Jun Wang及其同事在bioRxiv预印本平台上发表的论文，证实了潜在的抗性突变正在不断增加，并直言“抗性出现只是时间问题”。
不过，即便如此，全球新冠肺炎药物研发仍在如火如荼。常荣山展望称，未来我们更需要一种对新冠病毒重要靶点（如3CLpro、RdRp）产生抑制作用并增加人体免疫能力的组合口服药物，“至少包含2至3种口服药物，像艾滋病的鸡尾酒疗法那样，将死亡率降至0%”。
