致幻剂治疗精神疾病：是出奇制胜还是饮鸩止渴？
本文来自微信公众号：NeuS（ID：neusmag），作者：一颗Yike，编辑：光影，题图来自：视觉中国
如今，以抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍（PTSD）等为代表的精神疾病或已成为仅次于心血管疾病的人类第二大疾病。但在疾病治疗上，长期的临床观察表明，抗抑郁药治疗对多达30%的抑郁症患者不起作用。此外，PTSD患者更是没有专门的药物治疗，只能依靠心理治疗辅助抗抑郁、抗焦虑症药物。因此，更为高效的抗抑郁药物及PTSD治疗药物的开发迫在眉睫。
致幻剂：是毒也是药
2021年，《科学》杂志评选的十大科学研究中，有一项格外引人注目——3，4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得良好效果。很多人可能对MDMA这个名字不太熟悉，但要说起它的另一个名字，摇头丸，恐怕大家就谈毒色变了。
但近年来，越来越多的人开始研究致幻剂对精神疾病的治疗作用，例如从“神奇蘑菇”中提取的活性化合物裸盖菇素（Psilocybin，又名赛洛西宾）。尽管许多临床试验表明，裸盖菇素可以快速治疗抑郁症（包括与癌症相关的焦虑和抑郁症），但人们对裸盖菇素缓解大脑抑郁症的机制知之甚少。
直到2021年发表在《新英格兰医学杂志》和《自然-医学》上的两项研究揭示了这一神秘过程[1，2]：裸盖菇素可以改变大脑对血清素反应，当裸盖菇素被肝脏分解为赛洛辛（Psilocin）时，用户的意识和感知状态随即发生改变。
脑部核磁共振扫描表明，裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系。当我们处于休息状态并专注于自我的内部世界时，这个联系网络处于活跃状态。裸盖菇素通过减弱大脑内这两个区域的联系，很可能会解除对“自我”的限制，增强对周围世界的感知能力，从而减轻抑郁症状。
如今，基于裸盖菇素对重度抑郁症的治疗已经进入II期临床试验，而MDMA辅助治疗PTSD已经进入III期临床试验。致幻剂在精神疾病中的治疗作用一时间引得万众瞩目。
面对如此巨大的商机，大量雄心勃勃的公司在短短几年内涌入了致幻剂药物行业，竞相开发针对抑郁症和PTSD的药物，旨在将MDMA和Psilocybin等化合物转化为新型的药物、疗法。纽约投行H.C. Wainwright & Co.的分析师估计，目前行业内九家领先的致幻剂公司的销售额峰值甚至有可能在十年内达到350亿美元。然而，使用致幻剂治疗精神疾病，真如我们想象的那样理想化吗？
挑战一：获批慢
“当人们兴致勃勃地谈论致幻剂将如何改善人类的精神健康时，我感到非常担心。”约翰霍普金斯大学幻觉和意识研究中心的副主任Matthew Johnson博士说，“我认为这将是心理健康治疗的一个全新领域，可能帮助很多人；但是，没有什么疗法可以帮助到所有人。”
他的担心不无道理。任何一个药物的开发都是对时间和金钱的双重考验，因此，新药研发行业对公司的门槛要求很高，不是所有公司最终都能取得成功。尽管致幻剂的在精神疾病中的医疗潜力令人兴奋，但即使是该行业的头部公司，距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间，更别提刚刚踏入这个行业的中小型初创企业。
塔夫茨药物开发研究中心的执行主任Kenneth Getz表示，该中心研发药物通常需要7年时间进行临床试验，然后再过一年左右才能获得监管机构的批准。目前致幻剂治疗精神类疾病相关的临床试验中，绝大多数处于早期（I期临床）阶段，确定将进行中期或晚期（II到III期临床）试验的仅有18项。其中情况最乐观的一家公司预计最早将于明年把致幻剂药物投入市场，但对更多的公司来说，新药上市遥遥无期，没有人知道这场征途的终点在哪里。
挑战二：资金短缺
很多公司面临的第二个挑战就是资金短缺。临床试验需要大量的资金，在上市前，一个药物的研发成本可能高达数十亿美元。然而，许多研发致幻剂药物的公司资金有限，一些小型公司已经囊中羞涩，许多公司将需要筹集更多的私人资金、上市或通过与更大的公司进行交易才能获得足够的现金流。
而此前，RA Capital合伙人Peter Kolchinsky撰写的万字长文《如何在这场生物科技寒冬中渡劫？》中则明确指出了当前美元加息，全球流动性收紧，通货膨胀率上升的宏观经济背景下，普遍存在于生物科技公司中的资金短缺困境——比起2021年的峰值时期，全球生物科技公司的估值都在过去一年多时间里大幅下降，几乎达到历史最低点，这直接导致许多投资者撤出生物科技板块[4]。
回顾过去两年，2020年初起，新冠疫情的爆发让全世界投资者纷纷涌入生物医药领域，拉高股价，很多生物科技公司获得了大量资金来投入研发；也是在这期间，生物科技板块的估值达到顶峰。但很快，高投资、高门槛、慢回报这些问题让不少投资人发现他们对生物科技并不是那么感兴趣。
而拉高股价后的另一个问题是行业的规范性，许多小公司借此机会把自己的产品、项目吹上了天，名不副实。这种情况下，别说是行业外人士，即便是拥有相关背景知识的专业人士，有时都是雾里看花而做出了错误的判断。投资失败后，他们也就对生物科技行业失去了信心，随即将注意力转向其他领域。
而紧接着，2022年初，俄乌冲突打响，通货膨胀持续走高，未来利润的现值大打折扣，在这个大环境下，不只是针对生物科技公司，很多投资者为了规避风险，其实不愿意持有任何股票类资产。
面对有限的资本投入，大家的策略是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等等相关的产品管线已经将这些资本瓜分得所剩无几，而基于致幻剂开发的精神类疾病药物，既处于开发的初期阶段，又在一定程度上挑战了致幻剂作为违禁药物的传统观念，又能吸引多少人的关注呢？
致幻剂药物行业的三家上市公司——PharmaTher、Awakn和Tryp Therapeutics最近的财务报告显示，他们拥有的现金不超过800万美元；而两家私营公司，Braxia Scientific和B.More迄今为止筹集的资金还不超过600万美元，比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗行业动辄几十亿的融资规模，这些资金只是杯水车薪。
诚然，精神类疾病的药物行业中，有些公司确实在前期募集到了大量资金，例如MindMed、非营利组织MAPS、GH Research等，他们目前的现金维持在一亿美元左右，仍然足够支付未来2~3年的开支。然而，2~3年是否足够他们将新药推向市场呢？他们面临的考验依然严峻。
挑战三：受试对象有限
新药研发的过程，是一个不断扩大受试对象样本容量的过程。随着药物临床试验逐渐深入，公司需要在更多的受试对象上试验药物，观察疗效和副作用。通常，FDA规定的I期试验应有20至100名参与者，II期试验有数百人，III期试验则需达到300至 3000人。
而在致幻剂药物行业，即使是到了后期临床试验，受试者样本容量也相对较小。例如MAPS 的初始III期研究仅仅包括90人，而其正在进行的III 期中后期试验预计有100名参与者。根据统计数据，在基于致幻剂治疗精神类疾病的所有15项II期试验中，平均受试者仅有77人，超过100人的仅有4项。
除了受试者数量上受限，此类临床试验的另一个挑战是受试者反馈的客观性。尽管临床试验的设计都遵循“双盲”的原则，但是致幻剂产生的效果过于强烈，参与者通常可以感觉到他们是接受了致幻剂还是安慰剂。再加上媒体对致幻剂添油加醋的正面描述，参与治疗的患者很有可能在回访中给出不客观的反馈，而这是临床试验中的大忌。
此外，致幻剂这个大类下的很多药物，在我国都属于违禁类药物，即便在全球范围内也是被严格管控的，我们需要严格的监管和审核制度来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全部过程，让它最终能造福精神类疾病患者，而非成为法外狂徒牟取不正当利益的手段。从这一点来说，我们还有更长的路要走。
参考文献
1. Carhart-Harris， Robin， et al. "Trial of psilocybin versus escitalopram for depression." New England Journal of Medicine 384.15 (2021): 1402-1411.
2.Mitchell， J.M.， Bogenschutz， M.， Lilienstein， A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized， double-blind， placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27， 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3
3.https://www.businessinsider.com/psychedelics-clinical-trials-analysis-takeaways-challenges-2022-6
4.https://rapport.bio/all-stories/the-way-through-the-biotech-downturn
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