脑组织“逆向工程”揭示了跟阿尔茨海默病有关的糖蛋白

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据悉，这项研究已于最近发表在《Journal of Biological Chemistry》上。

在美国，阿尔茨海默氏病是最常见的痴呆症形式。据估计有580万美国人受到影响，当大脑中的神经细胞因被称为淀粉样蛋白和tau蛋白的有害形式堆积而死亡时，这种渐进性疾病就会发生。

清理这些致病形式的淀粉样蛋白和tau蛋白是大脑免疫细胞--被称为小胶质细胞--的工作。早期的研究发现，当清理工作受损时，阿尔茨海默病更有可能发生。在一些人中，这是由小胶质细胞上一种叫做CD33的受体过多引起的。

约翰-霍普金斯大学医学院John Jacob Abel药理学教授、领导这项研究的实验室主任Ronald Schnaar博士指出：“受体本身并不活跃，需要有东西跟它们连接，以阻止小胶质细胞清理大脑中的这些有毒蛋白质。”

研究人员过去的研究表明，对于CD33来说，这些“连接器”分子是特殊的糖类。科学家们称之为聚糖，这些分子由专门的蛋白质在细胞内游走，帮助它们找到合适的受体。蛋白质-聚糖的组合被称为糖蛋白。

为了找出哪种特定的糖蛋白跟CD33相连，Schnaar的研究小组从约翰霍普金斯大学阿尔茨海默病研究中心获得了五个死于阿尔茨海默病的人和五个死于其他原因的人的脑组织。结果显示，在他们从脑组织中收集的数千种糖蛋白中，只有一种跟CD33相连。

为了确定这种神秘的糖蛋白，研究人员首先需要将它跟其他大脑糖蛋白分开。由于它是大脑中唯一一个连接到CD33的糖蛋白，他们利用这一特点来“捕捉”它并将其分开。

糖类是由影响分子相互作用的各种糖块组成。这种糖可以通过其组成部分来识别。研究人员使用化学工具一步一步地解构糖类并列出了其构建块的身份和顺序。研究人员将糖蛋白的糖类部分确定为硫酸硅脂化角蛋白。

然后，研究人员通过使用质谱确定蛋白质成分的“指纹”来确定其身份，质谱则可以识别蛋白质的构建块。通过将蛋白质的分子构成跟已知蛋白质结构的数据库进行比较，研究小组得出结论，糖蛋白的蛋白质部分是受体酪氨酸磷酸酶(RPTP)Zeta。

研究人员将组合的糖蛋白结构命名为RPTP zeta S3L。

该小组以前曾在一种控制气道过敏反应的蛋白质上发现了相同的糖类“签名”，并且破坏这种糖类会抑制小鼠的过敏反应。

Schnaar实验室的博士后、该研究的第一作者Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga博士表示：“我们怀疑RPTP zeta上携带的聚糖特征可能在通过CD33使小胶质细胞失活方面具有类似的作用。”

而进一步的实验显示，五个死于阿尔茨海默病的人的脑组织中，RPTP zeta S3L的数量是没有患病的捐赠者的两倍以上。这意味着这种糖蛋白可能比健康的大脑连接更多的CD33受体，进而限制了大脑清理有害蛋白质的能力。

Gonzalez-Gil表示：“识别这种独特的糖蛋白为寻找新的药物目标和可能的阿尔茨海默病早期诊断提供了一个步骤。”

接下来，研究人员计划进一步研究RPTP zeta S3L的结构以确定其附着的糖类如何使糖蛋白具有与CD33相互作用的独特能力。