读懂免疫｜赛诺菲疫苗全球事业部副总裁：新冠前疫苗革命已悄然发生
免疫学之父爱德华·詹纳创立近代疫苗学180多年后的1979年10月，世界卫生组织（WHO）在肯尼亚首都内罗毕宣布“全世界已经消灭了天花”。作为最古老的传染病之一，天花困扰人类至少3000年。而仅在20世纪，这一疾病就夺去了全球3亿人的生命。?
免疫学之父爱德华·詹纳，其贡献更在于通过试验证明接种牛痘后再人为让受试者感染天花病毒但不会致病。
2020年5月，当另一场新发传染病——COVID-19正在席卷全球之际，世卫组织将消灭天花视作“战胜COVID-19和其他疾病的希望之源”。世卫组织总干事谭德塞博士说道，人类战胜天花一事提醒人们，“由于全世界展现出空前的团结互助，并且拥有安全有效的疫苗，世界得以摆脱了天花。团结加科学等于解决方案！”“疫苗前时代，传染病的发病率和病死率都很高。一种严重的传染病甚至可能改变一个民族、一个国家甚至整个人类历史的走向。”法国制药巨头赛诺菲的疫苗全球事业部执行副总裁Thomas Triomphe在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者专访时感慨，试想一下，如果没有疫苗，有多少儿童将不能成年？如果没有疫苗，如今的世界又将会是什么样子？
作为1918年H1N1流感大流行之后最为严重的公共卫生威胁，COVID-19大流行已造成全球超5亿人确诊感染，累计报告的死亡病例也已超过600万人。如何看待疫苗，也史无前例地成为了所有人的一门“必修课”。
1918大流感
2004年加入赛诺菲的Triomphe可以算是疫苗领域的一名“老兵”。他曾是赛诺菲流感-肺炎战略规划部的全球负责人，也曾负责规划设计疫苗业务的路线图；而作为三个孩子的父亲，他也像其他所有的父母一样，担忧孩子们遭遇来自疾病的威胁。“在我女儿只有几个月大的时候，因感染呼吸道合胞病毒(RSV)需要住院治疗，看着自己的孩子连呼吸都十分挣扎，我相信这种无助感没有哪一个父母希望面对。”谈及赛诺菲和阿斯利康正在联合开发的能为所有婴儿预防呼吸道合胞病毒感染的长效单克隆抗体nirsevimab时，Triomphe的感触远比单纯的商业期望复杂。
他强调，通过免疫接种来预防传染病及有可能产生的并发症有助于减轻一个国家卫生系统的经济负担，比如每年的流感季中，流感疫苗能让人们最大程度远离流感的侵扰。此外，制定良好的免疫规划也能让各国以最佳的方式快速应对新疫情或大流行病。
然而，无论是赛诺菲还是全球其他疫苗行业参与者，进步的空间始终存在。“在新冠疫情爆发前，一场疫苗革命就已经悄然开始，而新冠疫情恰恰加速了这一进程。”正如公众深刻感受到的，此前仍处 “萌芽”阶段的mRNA新技术已成了“综合疫苗开发工具箱”中的一项关键技术。
Triomphe认为，疫苗领域涌现的创新在未来会重塑人类健康保护的格局。
赛诺菲疫苗全球事业部执行副总裁Thomas Triomphe。
新冠爆发前一场疫苗革命已悄然开始每年四月的最后一周是“世界免疫周”，今年的主题是“人人长寿（Long Life For All）”，代表了每个人都有机会过上充实的生活，可以自由地追寻幸福的愿景和雄心。要实现这样的愿景并不容易，“我们深知，只有在疫苗的保护下，人们才能够聚焦于未来，疫苗保护我们每个人免受各种疾病带来的负担。”Triomphe表示。
实际上，对于科学家们来说，他们通常有着天然的动机，想要去寻找新的科学技术治疗和预防疾病。而生命健康领域的公司，往往由这些科学家们一手创立。
“100多年来，我们开发的疫苗帮助所有年龄段人群预防疾病，降低传染病感染的严重程度。我们不断探索传染病感染背后的机制，针对每种病原体设计特定的疫苗，以帮助人类战胜各类传染病。”追溯赛诺菲疫苗的历史，可以看到路易·巴斯德、约翰·菲茨杰拉德、理查德 ?斯理这样的疫苗先驱的身影。
近代微生物学奠基人、狂犬疫苗发明者路易·巴斯德。
谈及疫苗在长达两个多世纪中的作用，Triomphe表示，疫苗前时代，传染病的发病率和病死率都很高。一种严重的传染病甚至可能改变一个民族、一个国家甚至整个人类历史的走向。而在疫苗时代，这样的威胁被大幅降低。除天花之外，他以另一种有望消除的传染病脊髓灰质炎（即小儿麻痹症）为例，在过去的30年里，脊灰疫苗让超过1800万人免于瘫痪或死亡。“我们正在与国际社会合作，努力消灭脊髓灰质炎。过去20年，全球11亿多儿童接受了免疫接种，每年挽救多达300万人的生命，并帮助将儿童死亡率降低了一半。”
据世卫组织数据，脊髓灰质炎目前仅在阿富汗和巴基斯坦两个国家流行。
可预防疾病的边界在21世纪里不断拓展，而对包括赛诺菲这样的疫苗巨头来说，“还有很多进步的空间。”Triomphe指出一点，在新冠疫情暴发之前，一场疫苗革命就已经悄然开始，而新冠疫情恰恰加速了这一进程。
这场疫苗革命包括，mRNA等新技术正在为我们的预防医学工具箱添加新的工具。谈到COVID-19大流行中的mRNA这匹“黑马”，Triomphe表示，mRNA疫苗可以让细胞直接产生病毒或细菌的“模拟物”，这些“模拟物”会被免疫系统识别、激活，从而人体可以抵御未来真正的疾病感染。“人体细胞内的DNA就像一支传世佳作的乐谱，作曲十分出色，但是需要指挥家来将其转换为优美的音乐，而mRNA恰好是这样一位指挥大师。”
在新冠疫苗领域，赛诺菲与葛兰素史克已在欧洲为双方联合开发的第一代新冠疫苗寻求监管部门的批准。相关研究数据表明，其作为通用加强针，针对所有目前获批的新冠疫苗平台均能提高中和抗体水平。两家公司将在未来几周内向美国FDA与其他全球监管机构提交最终申请。
Triomphe也乐见mRNA技术被应用于新冠疫苗。他表示，“在新冠疫情大流行前已经出现的这项技术，现在成为了一项非常及时且广受欢迎的解决方案。在新冠疫情的大背景下，对mRNA技术的广泛关注和大规模投资都加速了它的成功。”
Triomphe同时提到，mRNA技术目前仍处于起步阶段，还需要进一步提升才能应用于常规疫苗的接种，“特别是其在热稳定性和耐受性上等方面需要进行改进。”
值得关注的是，2021年8月，赛诺菲 以总计约32亿美元收购了临床阶段mRNA治疗公司Translate Bio。两者合作则在更早之前，2018年6月，赛诺菲和Translate Bio达成研发合作协议，开发mRNA疫苗；这一协议在2020年进一步扩大，以解决目前和未来可能出现的多种疾病。
2021年6月底，赛诺菲还创建了新的mRNA疫苗卓越中心，并宣布将每年投资约4亿欧元。“这不仅将加速我们mRNA疫苗产品组合的研发，同时还将对采用成熟技术开发的新疫苗带来更多助力。”Triomphe认为，虽然mRNA技术还无法成为所有疾病的解决方案，但将其转化为常规疾病预防手段，可能会对许多未满足的公共卫生需求产生巨大影响。
“如今，它已成为我们‘综合疫苗开发武器库’中的一项关键新技术，有望在未来重塑健康保护的格局。”对赛诺菲而言，mRNA技术将和其他包括灭活疫苗、多糖疫苗、重组疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗等已有平台协同发展。
Triomphe透露，在疫苗研发方面，预计到2025年，赛诺菲将针对10种候选疫苗开展人体临床试验，其中6种将利用mRNA技术。
mRNA疫苗原理
寻求同类首创或同类最优的新疫苗?mRNA技术平台的创新是疫苗新技术的重要发展方向之一。从疫苗的研发、生产到接种，Triomphe认为新的技术贯穿始终，“技术是为了实现目标的有效方法。”
瞄准哪些领域进行布局，本身就是一门“创新学问”。“我们会优先考虑那些能够成功为世界各地的人们带来同类首创或同类最优的新疫苗领域。”
对赛诺菲的疫苗业务来说，流感是一个重要布局领域。2021赛诺菲财报显示，去年全年疫苗事业部销售额为63.23亿欧元，和2020年同期相比增长6.8%，其中流感疫苗销量达到创纪录水平。“每年，我们为全球提供超过2.5亿剂的流感疫苗，而流感是我们正在加速开发下一代疫苗的一个重要领域。”
据悉，赛诺菲在2022年将启动四价流感mRNA候选疫苗的临床研究。“在流感mRNA疫苗领域，我们始终牢记，新型流感疫苗的耐受性和热稳定性必须等于或优于现有疫苗。”Triomphe谈道，在下一代流感疫苗的开发中，赛诺菲的目标是提供保护效力高于现有疫苗的产品，这意味着需要对流感以外的疾病提供保护，降低得流感后的其他严重疾病的患病风险，例如因心梗、肺炎或中风而住院。
实际上，60岁以上老年人群体中，这样的需求尤其迫切。整体而言，老年人是流感预防的重点人群，这类人群免疫系统较弱，除易感染外常伴有慢性病。此前也有研究显示，即使在健康的成年人中，流感感染后心梗发作的可能性也是未感染时的10倍。
“接种流感疫苗是预防流感及其并发症的最佳公共卫生措施，但是研究表明，因老年人免疫系统较弱，传统流感疫苗对老年人的保护效果不如其他年龄组人群。为此，赛诺菲在过去十年中一直在开发并推出新型流感疫苗。” Triomphe介绍道，“例如，我们使用了全新的重组技术以制备一种差异化的疫苗，这种技术可以更好地匹配抗原与流行毒株。”据悉，与标准剂量四价流感疫苗相比，重组四价流感疫苗的抗原含量是其3倍，在50岁及以上人群，预防PCR确诊的流感相对效力提高了30%，该疫苗已于去年4月在中国香港获批。
在中国，由流感导致的呼吸道超额死亡病例中，60岁以上老年人群占了80%。 Triomphe 表示，“目前在全球范围内，越来越多的增强型流感疫苗正被广泛使用，它们可以更好地保护老年人群免受流感侵袭。”
除流感之外，赛诺菲还在呼吸道合胞病毒、痤疮、衣原体感染等这些未被满足的新领域布局。Triomphe以呼吸道合胞病毒为例说，60多年以来，很多疫苗生产厂家都在研发呼吸道合胞病毒的预防手段，但却鲜有突破。
呼吸道合胞病毒是世界范围内引起婴儿和幼儿急性下呼吸道感染（LRTI）最常见的病毒病原体。它也是造成所有婴儿住院的首要原因，大多数呼吸道合胞病毒相关住院病例发生在足月出生的健康婴儿中。2015年，全球新发与呼吸道合胞病毒相关的下呼吸道感染病例约3300万例，导致320多万患者住院，约6万名5岁以下儿童在院内死亡。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了一项评估nirsevimab的3期试验的阳性结果。
今年3月，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了一项评估nirsevimab的3期试验的阳性结果，nirsevimab由赛诺菲和阿斯利康合作开发，系首个仅需注射一剂就能为所有婴儿提供呼吸道合胞病毒预防性保护的在研长效单克隆抗体。数据显示，与安慰剂相比，nirsevimab将呼吸道合胞病毒引起的需治疗LRTI的就诊率（包括住院）降低了74.5%。这一数据表明了nirsevimab将有望为所有婴儿提供安全有效的呼吸道合胞病毒免疫保护，填补这一病毒防治领域的空白。?
目前nirsevimab已在全球30多个国家开展了临床研究，且被列入多个权威监管机构的加速开发资格。Triomphe介绍，“在中国，该预防方案不仅被中国药监局审评中心纳入突破性治疗药物程序，针对中国健康婴儿的三期临床研究也已启动。”中国目前尚无任何有效预防和治疗呼吸道合胞病毒相关疾病的药物上市。
Triomphe总结称，在研发过程中，影响疫苗成功的因素有很多，“但疫情大流行中的经验已经表明，当我们优先考虑疾病预防，并不断加码创新投资时，我们总能找到解决重大公共卫生挑战的方法。”
Triomphe同时提醒，在COVID-19大流行下，我们需要警惕其他传染病“免疫计划”或被打破的风险。
他强调，基础免疫覆盖率高的许多传染病也具有很高的传染性和致病性。以百日咳为例，自从上个世纪70年代早期百白破疫苗广泛应用于临床以来，百日咳得到了有效控制。“近年来，由于疫苗免疫效力持久性不足或疫苗接种不及时、疫苗接种免疫策略差异、诊断标准的改进及监测系统的完善等因素，许多国家已经出现‘百日咳再现’现象 。一方面，现有免疫策略需要完善，另一方面，一旦百白破这样的基础疫苗不能及时接种，儿童会被再次置于感染的风险中。”
再比如流感疫苗，实际上，新冠疫情高峰期间，全球大多数地区隔离措施严格，流感也同时处于低水平流行。Triomphe认为，这也使得人群的预存免疫力降低，这就可能为流感的新一轮暴发埋下隐患，再叠加很多地区取消了社交限制，这就更容易在未来引发更严重的流感爆发。“所以在每年流感季到来前接种流感疫苗至关重要。”
值得关注的是，除未被满足的疾病领域、新的技术平台，赛诺菲的疫苗创新链条还延伸至推动疫苗生产革命的EVF（Evolutive Vaccines Facilities）工厂。
概括而言，EVF即运用数字化来赋能疫苗生产。“旨在跨多个疫苗与生物平台（包括酶和单克隆抗体）实现更敏捷、更灵活的生产制造，并最大限度地减少我们对环境的影响。EVF可以同时生产多种疫苗成分，既可以用于单一品种疫苗，也可以用于更复杂的联合疫苗。”Triomphe介绍，赛诺菲在五年内投资9亿欧元建立两座EVF工厂，一座位于法国的索恩河畔讷维尔，另一座位于新加坡，预计分别将于2025年底和2026年初完工。
Triomphe认为，EVF工厂在加速产能扩张和适应全球疫苗需求变化方面更具潜力。其举例称，过去，每座疫苗工厂通常会聚焦于某一种疾病，打造自身的技术或工艺。如果从一种疫苗转向生产另一种疫苗，一般需要几个月的时间来进行调整。“而通过EVF工厂，大约只需要12天时间。”
缩短中国市场的疫苗“时差”
对任何一个行业来说，中国市场都是不容忽视的。这对于赛诺菲也不例外。从赛诺菲2021年财报来看，中国区收入27.20亿欧元，同比增长7.9%。
今年也恰好是赛诺菲进入中国40周年，从免疫视角来看，“我们亲眼见证了中国的免疫接种发生着可喜的变化。”中国自1978年起实施国家免疫规划，2007国家免疫规划扩大范围，从“4苗防6病”扩大到“14苗防15病”。其中包括了乙肝疫苗、卡介苗、脊灰灭活疫苗、脊灰减毒活疫苗、百白破疫苗等。
在Triomphe的观察中，一方面，中国免疫规划的范围在不断扩大；另一方面，对于没有纳入免疫规划的疾病与疫苗，中国各个地方也在作探索与尝试，“如北京市和深圳市分别于2007和2017年起，由地方政府财政出资为老年人、中小学生免费接种流感疫苗，以及部分城市鼓励适龄年轻女性接种HPV疫苗。”这些举措都将有效提升易感人群接种率，对中国社会整体的预防保护力有着积极影响。
“赛诺菲将中国视为重要的战略市场之一，我们将继续通过多维度的疫苗创新举措，为中国公众带来前沿的疾病预防解决方案。”Triomphe表示，“我们希望通过加速引入创新技术和预防手段，满足中国百姓多样化的健康需求，缩短疫苗‘时差’；此外，我们将持续加大在中国的投入，推动疫苗全链路创新升级，助力中国公共卫生事业的发展。”
仍旧以流感为例，相比于发达国家，中国全人群流感疫苗年接种率极低，不足5%。中国疾控中心研究也显示，60岁以上老年人流感疫苗接种率仅为4.3%，医务人员不到15%。世卫组织的建议则是，各国将推荐老年人群的流感疫苗接种率目标设定为75%，中国目前显然还有很大的差距。
Triomphe认为，中国的接种率偏低可能有多方面原因：例如成人疫苗接种服务体系有提升空间，传统技术路线疫苗生产周期较长，公众对于流感危害及疫苗的价值认识不足等。
Triomphe表示，未来，赛诺菲在中国市场的多维度疫苗创新举措包括，第一，致力加速引进更多创新技术和预防手段。比如有望成为全球首个可广泛用于婴幼儿预防呼吸道合胞病毒感染的免疫预防方案，以及全球首个获批的重组四价流感疫苗等。
第二，推进中国公共卫生能力建设。“赛诺菲也在积极与中华预防医学会、北京大学等机构积极寻求合作，共同探索预防免疫新思路，进一步提升医务人员专业能力，助力中国公共卫生专业能力提升和体系升级，提升呼吸道传染病检测能力等。”
第三，积极带动中国疫苗产业全链路创新。“我们不断推动产、学、研、用之间的合作创新，以积极有为、创新引领的姿态，携手各界寻求疫苗创新最优解。”Triomphe举例，这方面的措施包括和合作伙伴合作，加强数字化疫苗科普及公众教育，探索无人接种舱等疫苗接种创新解决方案，助力提升疫苗的可及性等。
第四，将继续积极参与粤港澳大湾区建设，推动实施多项创新举措。包括打造中国城市免疫规划策略样板、构建高规格疫苗领域国际学术交流平台、持续建设大湾区国际疫苗创新中心等。
值得一提的是，2019年11月6日，在中法两国元首的见证下，深圳市政府和赛诺菲在北京人民大会堂签署了《疫苗创新战略合作谅解备忘录》，双方将充分发挥各自比较优势，共同推进疫苗创新战略合作项目。根据谅解备忘录，赛诺菲计划未来10年进一步加大投资力度以推进其疫苗创新项目，试点疫苗政企合作机制，打造中国城市免疫规划策略样板，建立疫苗创新中心，打造高级别国际疫苗高峰论坛等。
两年之后的2021年12月4日，大湾区国际疫苗创新中心在深圳落成。Triomphe表示，“作为中国首个国际疫苗创新中心，其诞生在全球层面也是非常创新的举措，为中国与全球疫苗创新合作搭建了桥梁。”Triomphe评价称，中国免疫规划政策取得了举世瞩目的成就，“最直接的证据在于人均预期寿命的延长以及各种疾病患病率的下降。”从严重威胁中国儿童身体健康的脊髓灰质炎，到百日咳、乙肝等疾病预防，“都佐证了中国的防疫决心与整体水准。”
“一分预防胜过十分治疗。而疫苗的价值不仅在于它预防了某种特定的疾病，还在于它对个人、家庭、社会带来的积极的、长远的影响。”Triomphe最后如是表示。
